Exome-chip meta-analysis identifies novel loci associated with cardiac conduction, including ADAMTS6

Kuvaus

Abstract Background Genome-wide association studies conducted on QRS duration, an electrocardiographic measurement associated with heart failure and sudden cardiac death, have led to novel biological insights into cardiac function. However, the variants identified fall predominantly in non-coding regions and their underlying mechanisms remain unclear. Results Here, we identify putative functional coding variation associated with changes in the QRS interval duration by combining Illumina HumanExome BeadChip genotype data from 77,898 participants of European ancestry and 7695 of African descent in our discovery cohort, followed by replication in 111,874 individuals of European ancestry from the UK Biobank and deCODE cohorts. We identify ten novel loci, seven within coding regions, including ADAMTS6, significantly associated with QRS duration in gene-based analyses. ADAMTS6 encodes a secreted metalloprotease of currently unknown function. In vitro validation analysis shows that the QRS-associated variants lead to impaired ADAMTS6 secretion and loss-of function analysis in mice demonstrates a previously unappreciated role for ADAMTS6 in connexin 43 gap junction expression, which is essential for myocardial conduction. Conclusions Our approach identifies novel coding and non-coding variants underlying ventricular depolarization and provides a possible mechanism for the ADAMTS6-associated conduction changes.
Näytä enemmän

Julkaisuvuosi

2018

Aineiston tyyppi

Tekijät

Leo-Pekka Lyytikäinen - Muu tekijä

Mika Kähönen - Tekijä

Terho Lehtimäki - Tekijä

Tuntematon organisaatio

Cagri Gulec - Muu tekijä

Ching-Ti Liu - Muu tekijä

Cornelia M. van Duijn - Muu tekijä

Elsayed Z. Soliman - Muu tekijä

Gardar Sveinbjornsson - Muu tekijä

J.W. Jukema - Muu tekijä

Jessica van Setten - Muu tekijä

Marten van den Berg - Muu tekijä

Nilesh J. Samani - Muu tekijä

Peter van der Meer - Muu tekijä

Pim van der Harst - Muu tekijä

Rudolf A. de Boer - Muu tekijä

Ruifang Li-Gao - Muu tekijä

Sandosh Padmanabhan - Muu tekijä

Stefan Van Duijvenboden - Muu tekijä

Suneel S. Apte - Muu tekijä

Xiaoqin Liu - Muu tekijä

Xiuqing Guo - Muu tekijä

Yalda Jamshidi - Muu tekijä

Zhijun Xie - Muu tekijä

Aaron Isaacs - Tekijä

Albert V. Smith - Tekijä

Allan Linneberg - Tekijä

Alvaro Alonso - Tekijä

Andrew Tinker - Tekijä

André Uitterlinden - Tekijä

Anna F. Dominiczak - Tekijä

Annamaria Iorio - Tekijä

Annette Peters - Tekijä

Antonietta Robino - Tekijä

Blair H. Smith - Tekijä

Bram P. Prins - Tekijä

Bruce M. Psaty - Tekijä

Bruno H. Stricker - Tekijä

Caroline Hayward - Tekijä

Cecilia W. Lo - Tekijä

Charles Kooperberg - Tekijä

Christopher H. Newton-Cheh - Tekijä

Christopher P. Nelson - Tekijä

Dan E. Arking - Tekijä

Daniel F. Gudbjartsson - Tekijä

David O. Arnar - Tekijä

Dennis O. Mook-Kanamori - Tekijä

Farid Radmanesh - Tekijä

Folkert W. Asselbergs - Tekijä

Francesco J. Conti - Tekijä

George C. Gabriel - Tekijä

Gianfranco Sinagra - Tekijä

Hao Mei - Tekijä

Helen R. Warren - Tekijä

Henry J. Lin - Tekijä

Henry Völzke - Tekijä

Hilma Holm - Tekijä

Honghuang Lin - Tekijä

Igor Rudan - Tekijä

Ilonca Vaartjes - Tekijä

Ioanna Ntalla - Tekijä

James G. Wilson - Tekijä

Jan A. Kors - Tekijä

Jeffrey Haessler - Tekijä

Jennifer A. Brody - Tekijä

Jerome I. Rotter - Tekijä

Jette Bork-Jensen - Tekijä

Jonathan Marten - Tekijä

Jonathan Rosand - Tekijä

Julia Ramirez - Tekijä

Jørgen K. Kanters - Tekijä

Kari Stefansson - Tekijä

Kenneth M. Rice - Tekijä

Konstantin Strauch - Tekijä

Leanne M. Hall - Tekijä

Lenore J. Launer - Tekijä

Man Li - Tekijä

Marco Perez - Tekijä

Marcus Dörr - Tekijä

Mark Eijgelsheim - Tekijä

Martina Müller-Nurasyid - Tekijä

Melanie Waldenberger - Tekijä

Michele Orini - Tekijä

Michiel L. Bots - Tekijä

Molly Schwartz - Tekijä

Moritz F. Sinner - Tekijä

Nathan A. Bihlmeyer - Tekijä

Niek Verweij - Tekijä

Niels Grarup - Tekijä

Nikolai T. Klena - Tekijä

Nona Sotoodehnia - Tekijä

Olli T. Raitakari - Tekijä

Oluf Pedersen - Tekijä

Ozren Polasek - Tekijä

Paolo Gasparini - Tekijä

Patricia B. Munroe - Tekijä

Patrick T. Ellinor - Tekijä

Paul L. Huang - Tekijä

Pier D. Lambiase - Tekijä

Sheila Ulivi - Tekijä

Stefan Kääb - Tekijä

Stefan Weiss - Tekijä

Stefania Cappellani - Tekijä

Stella Trompet - Tekijä

Stephan B. Felix - Tekijä

Steven A. Lubitz - Tekijä

Susan R. Heckbert - Tekijä

Tamara B. Harris - Tekijä

Tim D. Spector - Tekijä

Timothy J. Mead - Tekijä

Torben Hansen - Tekijä

Unnur Thorsteinsdottir - Tekijä

Uwe Völker - Tekijä

Vilmundur Gudnason - Tekijä

figshare - Julkaisija

Projekti

Muut tiedot

Tieteenalat

Genetiikka, kehitysbiologia, fysiologia; Lääketieteen bioteknologia

Kieli

englanti

Saatavuus

Avoin

Lisenssi

Creative Commons Nimeä 4.0 Kansainvälinen (CC BY 4.0)

Avainsanat

Medical biotechnology, Genetics developmental biology physiology

Asiasanat

Ajallinen kattavuus

undefined

Liittyvät aineistot